Progetto PNRR: Presystemic metabolism of immunosuppressant drugs by gut microbiota as a risk factor for kidney transplant rejection: mitigation strategies

PNRR – Missione 6 “Salute” – Componente 2 “Innovazione, ricerca e digitalizzazione del servizio sanitario nazionale” – Investimento 2.1 “Valorizzazione e potenziamento della ricerca biomedica del SSN” https://www.mur.gov.it/it

 Obiettivi e contenuti

Il trapianto di rene è una procedura salvavita, spesso necessaria nei pazienti con insufficienza renale in fase terminale. Se da un lato migliora drasticamente la prognosi e la qualità di vita dei pazienti, dall’altro il problema principale del trapianto di rene è che l’organo trapiantato può andare perso, di solito a causa del rigetto immunitario. È stato stimato, infatti, che circa il 7% dei pazienti che hanno ricevuto un rene da un donatore deceduto va incontro a rigetto acuto del trapianto entro un anno. Si stanno accumulando prove che le alterazioni del microbiota intestinale, che si verificano frequentemente nelle malattie renali croniche e nei pazienti sottoposti a trapianto di rene, sono un importante fattore di rischio per il rigetto del trapianto di rene. Una possibile spiegazione dell’associazione tra disbiosi intestinale e rigetto renale è che essa potrebbe ridurre l’efficacia dei farmaci immunosoppressori sia direttamente, degradando o accumulando questi farmaci nel loro citoplasma, sia indirettamente, inducendo tossicità gastrointestinale, che può ridurre l’assorbimento o diminuire la compliance del paziente. È stato dimostrato, ad esempio, che i microbi del microbiota umano convertono l’idrocortisone e l’idrocortisoneacetato in 20ß-diidrocortisone e il tacrolimus in un prodotto di cheto-riduzione C-9, il metabolita M1, che è circa 15 volte meno potente del farmaco principale. Nel presente progetto sarà studiato se gli interventi volti a ridurre la disbiosi intestinale possano migliorare la farmacocinetica e la tollerabilità dei farmaci immunosoppressori comunemente prescritti e, in prospettiva, possano essere ulteriormente studiati come strategie per mitigare il rischio di rigetto del trapianto di rene. In particolare, sarà valutato se questi obiettivi possano essere raggiunti con la somministrazione a riceventi di trapianto di rene di probiotici, definiti come microrganismi vivi non patogeni che, se somministrati in quantità adeguate, conferiscono un beneficio alla salute dell’ospite. Un prerequisito essenziale per osservare qualsiasi beneficio sulla farmacocinetica o sulla tollerabilità dei farmaci immunosoppressori in seguito alla somministrazione orale di probiotici è che, a differenza dei microrganismi intestinali disbiotici, essi non siano in grado di accumulare questi farmaci o di convertirli in metaboliti inefficaci o tossici. Poiché finora questo aspetto non è stato indagato, per prima cosa saranno eseguiti esperimenti in vitro per valutare se i ceppi probiotici incubati singolarmente con diversi immunosoppressori comunemente usati nei riceventi di trapianti (tra cui tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus, acido micofenolico e prednisone), accumulano o degradano questi farmaci. Esperimenti simili saranno eseguiti con preparati probiotici commerciali, con l’obiettivo di identificare quelli che hanno un effetto minimo sui farmaci immunosoppressori. Sulla base dei risultati di questi esperimenti, verranno scelti i migliori preparati probiotici da utilizzare in uno studio clinico pilota in cui verrà valutato l’effetto di un breve ciclo di un mese con questi preparati probiotici sulla farmacocinetica e sulla tollerabilità dei farmaci immunosoppressori. Verrà eseguito il sequenziamento di ampliconi di 16rRNA da campioni fecali per valutare se il trattamento probiotico abbia effettivamente modificato la composizione del microbiota intestinale.